Die Hypothese dieses Projekts lautet: Die verschiedenen Typen der autosomal-rezessiven komplizierten hereditären spastischen Paraplegie (HSP) weisen die gemeinsame Pathophysiologie von Veränderungen im GSK3-Signalweg auf. Diesestellen den gemeinsamen therapeutischen Ansatzpunkt dieses Projekts dar. Mithilfe von humanen neuronalen Modellen für die SPG11 und die SPG15, die aus pluripotenten Stammzellen nach Gen-Knockout mittels CRISPR/Cas9 differenziert werden, werden wir untersuchen, inwiefern der GSK3-Signalweg zur Neurodegeneration bei verschiedenen autosomal-rezessiven HSP-Typen beiträgt. Ferner werden wir Veränderungen des GSK3-Signalwegs in weiteren für die Erkrankung relevanten neuronalen Zelltypen prüfen (Alpha-Motoneurone, sensible Neurone). Darüberhinaus werden wir testen, ob GSK3-Inhibition die Neurodegeneration in CRISPR/Cas9-modifizierten Neuronen und in patientenspezifischen Neuronen normalisieren kann.

Mithilfe dieser Experimente werden die vom GSK3-Signalweg abhängigen neuronalen Zelltypen spezifiziert. Darüber hinaus werden Wirkmechanismen von GSK3-Inhibition bei der autosomal-rezessiven HSP identifiziert. Schließlich zielt das Projekt darauf ab, Therapieansprechen bei komplizierten HSP-Typen vorherzusagen